L'essentiel en trois minutes
La génération qui succède au sémaglutide se déploie sur trois axes. Premier axe : la voie orale, incarnée par l'orforglipron de Lilly, premier agoniste GLP-1 non peptidique en comprimé, approuvé par la FDA le 1er avril 2026 dans l'obésité après le programme de phase 3 ATTAIN (perte de poids moyenne de 12,4 % à 72 semaines à la dose maximale). Deuxième axe : les doubles agonistes GLP-1/glucagon, avec le survodutide de Boehringer Ingelheim (16,6 % de perte de poids en phase 3, programme MASH en cours) et le mazdutide d'Innovent/Lilly, déjà approuvé en Chine.
Troisième axe : les combinaisons avec l'amyline. Le CagriSema de Novo Nordisk (cagrilintide + sémaglutide) a atteint 22,7 % de perte de poids dans REDEFINE 1 et fait l'objet d'un dossier auprès de la FDA, tandis que l'amycretin, molécule unique ciblant les récepteurs de l'amyline et du GLP-1, entre en phase 3 sous formes injectable et orale. En arrière-plan, l'ecnoglutide et le pentagoniste GLP-1/GIP/PPAR publié dans Nature en avril 2026 dessinent la suite. Cet article rapporte les essais et communiqués de façon strictement factuelle, sans aucune visée médicale.
Pourquoi une nouvelle génération ?
Les agonistes GLP-1 de première génération ont validé le concept, mais leurs limites sont bien documentées dans la littérature. La première est un plateau d'efficacité : le sémaglutide 2,4 mg plafonne autour de 15 % de perte de poids moyenne à 68 semaines, et une fraction des participants aux essais répond faiblement. La deuxième est la tolérance gastro-intestinale : nausées, vomissements et constipation touchent une proportion importante des participants, surtout pendant la phase d'escalade de dose, et motivent une partie des arrêts de traitement.
S'ajoutent deux contraintes structurelles. La voie injectable hebdomadaire limite l'acceptabilité et complique la logistique de production mondiale des peptides et de leurs stylos injecteurs. Enfin, la composition de la perte pondérale interroge : selon les études, 25 à 40 % du poids perdu sous agoniste GLP-1 correspond à de la masse maigre, dont du muscle squelettique. La nouvelle génération cherche donc simultanément plus d'efficacité, une meilleure tolérance, des formes orales et une perte de poids qualitativement différente, notamment via le récepteur du glucagon ou l'amyline.
Orforglipron : le GLP-1 oral non peptidique de Lilly
L'orforglipron est une petite molécule non peptidique, agoniste partiel biaisé du récepteur GLP-1, administrée en un comprimé quotidien sans restriction alimentaire ni hydrique. Dans ATTAIN-1 (3 127 participants avec obésité, 72 semaines), la perte de poids moyenne a atteint 7,8 %, 9,3 % et 12,4 % aux doses de 6, 12 et 36 mg, contre 0,9 % sous placebo, avec des nausées chez 33,7 % des participants à la dose maximale et 10,3 % d'arrêts pour événements indésirables. Dans ATTAIN-2 (obésité + diabète de type 2), la perte de poids a été de 10,5 % avec une baisse d'HbA1c de 1,8 point ; le programme ACHIEVE dans le diabète de type 2 avait auparavant montré des réductions d'HbA1c comparables aux GLP-1 injectables.
La FDA a approuvé l'orforglipron le 1er avril 2026 sous le nom commercial Foundayo pour la gestion du poids, ce qui en fait le premier agoniste GLP-1 oral en prise libre ; un essai de maintenance a en outre montré que le relais d'un incrétinomimétique injectable vers l'orforglipron maintenait le poids perdu, et le dossier dans le diabète de type 2 suit son cours en 2026. Pour la recherche, l'intérêt est double : une synthèse purement chimique, affranchie des contraintes de production peptidique, et une pharmacologie de petite molécule sur un récepteur jusqu'ici dominé par les peptides.
Survodutide : le double agoniste GLP-1/glucagon face à l'obésité et à la MASH
Le survodutide (Boehringer Ingelheim / Zealand Pharma) associe l'agonisme GLP-1 à l'activation du récepteur du glucagon, qui augmente la dépense énergétique et agit directement sur le métabolisme hépatique. Dans l'essai de phase 3 SYNCHRONIZE-1, annoncé le 30 avril 2026, la perte de poids moyenne a atteint 16,6 % à 76 semaines contre 3,2 % sous placebo, 85,1 % des participants perdant au moins 5 % de leur poids. Une analyse préspécifiée présentée en juin 2026 rapporte une réduction ciblée de 34 % de la graisse viscérale et de 63 % de la graisse hépatique, avec une contribution limitée de la masse maigre à la perte totale.
L'autre versant du programme est la stéatohépatite associée à une dysfonction métabolique (MASH) : en phase 2, publiée dans le New England Journal of Medicine, jusqu'à 62 % des participants traités présentaient une amélioration histologique de la MASH sans aggravation de la fibrose, contre 14 % sous placebo. Les essais de phase 3 LIVERAGE et LIVERAGE-Cirrhosis sont en cours, et d'autres lectures de phase 3 dans l'obésité sont attendues d'ici fin 2026. Le survodutide pourrait ainsi devenir le premier double agoniste glucagon/GLP-1 positionné à la fois sur l'obésité et la MASH.
Mazdutide : les données chinoises GLORY et une première approbation
Le mazdutide, double agoniste GLP-1/glucagon issu de la recherche de Lilly et développé en Chine par Innovent, a été le premier de sa classe à atteindre le marché : l'agence chinoise NMPA l'a approuvé mi-2025 pour la gestion du poids, sur la base de l'essai GLORY-1 (environ 14 % de perte de poids à 48 semaines à la dose de 6 mg, publication dans le New England Journal of Medicine).
L'étude GLORY-2, annoncée en novembre 2025, a testé une dose supérieure de 9 mg chez 462 adultes chinois avec obésité modérée à sévère : perte de poids moyenne de 18,6 % à 60 semaines (20,1 % chez les participants sans diabète) contre 3,0 % sous placebo, 44 % des participants perdant au moins 20 % de leur poids. Chez ceux dont la fraction de graisse hépatique initiale dépassait 10 %, la réduction moyenne a atteint 71,9 %. Une demande d'extension pour la dose de 9 mg a été déposée auprès de la NMPA, et le programme s'étend au diabète de type 2 et à l'apnée du sommeil : le mazdutide illustre la montée en puissance des données cliniques chinoises dans le champ métabolique.
CagriSema : l'association cagrilintide + sémaglutide de Novo Nordisk
Le CagriSema combine en une injection hebdomadaire le sémaglutide 2,4 mg et la cagrilintide 2,4 mg, un analogue d'amyline à longue durée d'action. L'amyline, co-sécrétée avec l'insuline, agit sur la satiété par des voies distinctes du GLP-1. Dans REDEFINE 1 (3 417 adultes, 68 semaines, New England Journal of Medicine, juin 2025), la perte de poids moyenne a atteint 22,7 % contre 2,3 % sous placebo ; 40,4 % des participants adhérents ont perdu au moins 25 % de leur poids. Dans REDEFINE 2, mené dans le diabète de type 2, la perte de poids était d'environ 15,7 %.
Le tableau s'est toutefois nuancé début 2026 : dans l'essai comparatif direct REDEFINE 4 (84 semaines), le CagriSema a produit environ 23 % de perte de poids mais n'a pas démontré sa non-infériorité face au tirzépatide 15 mg. Novo Nordisk a déposé fin 2025 une demande d'autorisation auprès de la FDA pour la gestion chronique du poids ; la décision est attendue entre fin 2026 et 2027. Les données du programme REIMAGINE dans le diabète de type 2, présentées à l'ADA 2026, complètent le dossier avec une réduction d'HbA1c allant jusqu'à 1,91 point.
Amycretin : amyline et GLP-1 dans une seule molécule, orale et injectable
Là où le CagriSema associe deux peptides distincts, l'amycretin de Novo Nordisk est une molécule unique activant à la fois les récepteurs de l'amyline et du GLP-1. Les données de phase précoce publiées dans The Lancet en juin 2025 ont marqué le champ : jusqu'à 24,3 % de perte de poids moyenne à 36 semaines pour la forme sous-cutanée hebdomadaire (phase 1b/2a), et 13,1 % en seulement 12 semaines pour la forme orale (phase 1), des cinétiques parmi les plus rapides rapportées à ce stade.
En novembre 2025, une phase 2 dans le diabète de type 2 a rapporté jusqu'à 14,5 % de perte de poids et 1,8 point de baisse d'HbA1c pour la forme injectable, contre 10,1 % et 1,5 point pour la forme orale. Novo Nordisk a lancé le développement de phase 3 dans l'obésité début 2026 pour les deux formulations, et prévoit des phases 3 dans le diabète de type 2. L'amycretin est ainsi le premier co-agoniste amyline/GLP-1 unimoléculaire à atteindre ce stade, avec la particularité d'exister en version peptidique orale.
Ecnoglutide, pentagoniste et au-delà : le pipeline s'élargit
D'autres candidats complètent le paysage. L'ecnoglutide (Sciwind Biosciences) est un analogue GLP-1 biaisé vers la signalisation AMPc. Dans l'essai de phase 3 SLIMMER (664 participants, The Lancet Diabetes & Endocrinology), la perte de poids à 40 semaines a atteint 9,1 %, 10,9 % et 13,2 % aux doses de 1,2, 1,8 et 2,4 mg hebdomadaires, contre une stabilité sous placebo ; un essai de phase 3 dans le diabète de type 2 a été publié dans Nature Communications.
Plus en amont, un article publié dans Nature le 30 avril 2026 décrit un pentagoniste : un conjugué peptide-médicament reliant un co-agoniste GLP-1/GIP à la lanifibranor, un pan-agoniste PPAR, activant ainsi cinq cibles (récepteurs GLP-1 et GIP, PPAR alpha, gamma et delta). Chez la souris obèse et diabétique, la perte de poids corrigée du placebo était nettement supérieure à celle des comparateurs incrétiniques. Le concept reste strictement préclinique, mais il illustre la logique de polypharmacologie ciblée qui domine désormais la conception de ces molécules, aux côtés du retatrutide (triple agoniste GLP-1/GIP/glucagon) attendu en lecture de phase 3.
Ce que cela change pour la recherche métabolique
Pour les laboratoires, cette deuxième génération transforme les questions de recherche. La comparaison des profils de signalisation (agonisme biaisé de l'orforglipron et de l'ecnoglutide, co-agonismes glucagon ou amyline) offre un terrain d'étude des mécanismes de la balance énergétique bien plus riche que le seul axe GLP-1. Les données de composition corporelle du survodutide et les résultats hépatiques du mazdutide et du programme MASH renforcent l'intérêt des modèles précliniques combinant adiposité viscérale, muscle et foie, plutôt que le seul poids total.
Ces travaux alimentent aussi la recherche fondamentale sur les récepteurs : structure des complexes récepteur-ligand, désensibilisation, interactions amyline-calcitonine, rôle du glucagon dans la dépense énergétique. Rappel important : les molécules citées sont des médicaments expérimentaux ou approuvés dans certains pays, évalués dans des essais cliniques encadrés. Les peptides de recherche proposés par les fournisseurs RUO (Research Use Only) sont destinés exclusivement à la recherche in vitro et ne doivent en aucun cas être utilisés chez l'humain ou l'animal. Cet article ne constitue ni un conseil médical, ni une incitation à l'utilisation de ces substances.
Récapitulatif molécule par molécule
Orforglipron (Lilly) — agoniste GLP-1 oral non peptidique, 1 comprimé/jour. Phase 3 ATTAIN-1 : -12,4 % de poids à 72 semaines. Approuvé par la FDA le 1er avril 2026 (obésité) ; dossier diabète de type 2 en cours. Survodutide (Boehringer/Zealand) — double agoniste GLP-1/glucagon injectable hebdomadaire. SYNCHRONIZE-1 : -16,6 % à 76 semaines ; phase 3 MASH (LIVERAGE) en cours ; dépôts réglementaires attendus après les lectures 2026. Mazdutide (Innovent/Lilly) — double agoniste GLP-1/glucagon. Approuvé en Chine (2025) ; GLORY-2 : -18,6 % à 60 semaines à 9 mg ; extension de dose en cours d'examen.
CagriSema (Novo Nordisk) — sémaglutide + cagrilintide (analogue d'amyline), hebdomadaire. REDEFINE 1 : -22,7 % à 68 semaines ; non-infériorité vs tirzépatide non démontrée (REDEFINE 4) ; demande FDA déposée, décision attendue 2026-2027. Amycretin (Novo Nordisk) — co-agoniste unimoléculaire amyline/GLP-1, injectable et oral. Jusqu'à -24,3 % à 36 semaines en phase précoce ; phase 3 obésité lancée en 2026. Ecnoglutide (Sciwind) — analogue GLP-1 biaisé AMPc ; phase 3 SLIMMER : -13,2 % à 40 semaines ; développement mené en Chine. Pentagoniste GLP-1/GIP/PPAR (Nature, avril 2026) — conjugué peptide-médicament à cinq cibles, stade préclinique (souris).
Sources
- Lilly — Résultats complets de phase 3 ATTAIN-1 (orforglipron), NEJM, sept. 2025
- Lilly — Approbation FDA de Foundayo (orforglipron), avril 2026
- Boehringer Ingelheim — Survodutide, phase 3 SYNCHRONIZE-1 (-16,6 %), avril 2026
- Novo Nordisk — CagriSema, REDEFINE 1 : -22,7 % à 68 semaines, NEJM, juin 2025
- Innovent — Mazdutide 9 mg, GLORY-2 : jusqu'à -20,1 %, nov. 2025
- Novo Nordisk — Amycretin : passage en phase 3, données publiées dans The Lancet, juin 2025
- The Lancet Diabetes & Endocrinology — Ecnoglutide, phase 3 (SLIMMER), 2025
- Nature — Quintuple agonisme GLP-1R/GIPR/PPAR alpha-gamma-delta chez la souris, avril 2026