La réponse courte, chiffres à l'appui
Dans le seul face-à-face direct publié chez des adultes en obésité sans diabète, SURMOUNT-5, le tirzépatide a produit une perte de poids moyenne de 20,2 % en 72 semaines contre 13,7 % pour le sémaglutide, soit environ 6,5 points d'écart en faveur du double agoniste. Chez les patients diabétiques de type 2, SURPASS-2 avait déjà montré une réduction d'HbA1c plus marquée avec le tirzépatide (jusqu'à −2,30 points) qu'avec le sémaglutide 1 mg (−1,86 point) en 40 semaines.
Le tableau n'est pas unilatéral pour autant. Sur le plan cardiovasculaire, le sémaglutide dispose avec SELECT d'une supériorité démontrée contre placebo (−20 % d'événements majeurs), tandis que SURPASS-CVOT, publié fin 2025, a établi la non-infériorité du tirzépatide face à un comparateur actif, le dulaglutide, sans supériorité statistique. Les deux molécules partagent un profil d'effets indésirables dominé par les troubles gastro-intestinaux.
Cet article détaille, essai par essai, les données publiées qui fondent ces conclusions. Il s'agit d'un reportage factuel de la littérature scientifique : rien ici ne constitue un avis médical, une recommandation de traitement ou une incitation à consommer ces substances.
Deux mécanismes : mono-agoniste GLP-1 contre double agoniste GIP/GLP-1
Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 (glucagon-like peptide-1), incrétine intestinale qui stimule la sécrétion d'insuline de manière glucose-dépendante, ralentit la vidange gastrique et agit sur les circuits hypothalamiques de la satiété. Modifié pour résister à la dégradation et se lier à l'albumine, ce peptide de 31 acides aminés atteint une demi-vie d'environ une semaine, autorisant une administration hebdomadaire.
Le tirzépatide repose sur un pari différent : un peptide unique de 39 acides aminés, construit sur le squelette du GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), qui active à la fois le récepteur du GIP et celui du GLP-1. L'hypothèse des concepteurs : le signal GIP additionnel améliorerait la sensibilité à l'insuline, le métabolisme du tissu adipeux et, potentiellement, la tolérance digestive.
Cette distinction — mono-agonisme contre double agonisme — est la clé de lecture de toute la littérature comparative : les essais présentés ci-dessous ont précisément servi à tester si l'ajout du signal GIP se traduisait par un bénéfice clinique mesurable.
Le sémaglutide à l'épreuve : les programmes SUSTAIN et STEP
Le développement clinique du sémaglutide s'est déroulé en deux vagues. Le programme SUSTAIN, mené chez des diabétiques de type 2 avec des doses de 0,5 à 2 mg, a enchaîné plus de dix essais de phase 3 : réductions d'HbA1c de 1,5 à 1,8 point à 1 mg, supériorité face à plusieurs comparateurs actifs (dont le dulaglutide dans SUSTAIN-7) et signal de sécurité cardiovasculaire favorable dès SUSTAIN-6.
Le programme STEP a ensuite évalué la dose de 2,4 mg hebdomadaire dans la gestion du poids. STEP 1 (2021) a randomisé 1 961 adultes en surpoids ou obésité sans diabète : perte de poids moyenne de 14,9 % en 68 semaines contre 2,4 % sous placebo, un tiers des participants atteignant au moins 20 %. Les essais suivants ont confirmé cet ordre de grandeur, avec des résultats plus modestes chez les diabétiques (STEP 2).
Ces deux programmes ont établi le sémaglutide comme référence de sa classe et fourni le point de comparaison implicite de tous les essais concurrents qui ont suivi.
Le tirzépatide à l'épreuve : les programmes SURPASS et SURMOUNT
Le programme SURPASS a testé le tirzépatide (5, 10 et 15 mg) chez des diabétiques de type 2. Les réductions d'HbA1c, souvent supérieures à 2 points, comptent parmi les plus importantes rapportées pour un antidiabétique injectable. La perte de poids, critère secondaire, atteignait déjà 11 à 12 kg aux doses hautes.
SURMOUNT-1, publié en 2022, a transposé la molécule à la gestion du poids chez 2 539 adultes sans diabète : pertes moyennes de 15,0 %, 19,5 % et 20,9 % en 72 semaines pour 5, 10 et 15 mg, contre 3,1 % sous placebo. À 15 mg, plus de la moitié des participants ont perdu au moins 20 % de leur poids initial — un ordre de grandeur jusque-là associé à la chirurgie bariatrique.
Les essais suivants du programme (SURMOUNT-2 chez les diabétiques, SURMOUNT-3 et 4 sur l'intensification et le maintien) ont consolidé ces résultats, préparant le terrain de la comparaison directe.
SURMOUNT-5 : le face-à-face direct enfin publié
Jusqu'en 2025, la comparaison dans l'obésité reposait sur des rapprochements indirects entre essais distincts. SURMOUNT-5, essai de phase 3b en ouvert publié dans le New England Journal of Medicine en mai 2025, a comblé ce vide : 751 adultes en surpoids ou obésité sans diabète, randomisés entre tirzépatide (dose maximale tolérée de 10 ou 15 mg) et sémaglutide (1,7 ou 2,4 mg) pendant 72 semaines.
Résultat principal : −20,2 % de poids corporel sous tirzépatide contre −13,7 % sous sémaglutide, soit environ 22,8 kg contre 15,0 kg en valeur absolue. Le tour de taille a diminué de 18,4 cm contre 13,0 cm, et les participants sous tirzépatide franchissaient plus souvent chacun des seuils prédéfinis, de 10 % à 25 % du poids initial.
Deux réserves signalées par les auteurs : essai mené en ouvert (les stylos injecteurs diffèrent) et financé par Eli Lilly, fabricant du tirzépatide. La cohérence avec les comparaisons indirectes antérieures renforce néanmoins la crédibilité des résultats.
Poids et HbA1c : ce que montrent les chiffres côte à côte
Chez les diabétiques de type 2, la comparaison directe existait depuis 2021 : SURPASS-2 a randomisé 1 879 patients entre tirzépatide (5, 10 ou 15 mg) et sémaglutide 1 mg. HbA1c à 40 semaines : −2,01, −2,24 et −2,30 points contre −1,86 point ; poids : −7,6, −9,3 et −11,2 kg contre −5,7 kg. Supériorité significative à toutes les doses, avec la réserve que le comparateur était la dose de 1 mg, et non celle de 2 mg approuvée ensuite.
Dans l'obésité sans diabète, la hiérarchie observée dans SURMOUNT-5 (environ 6,5 points d'écart sur la perte de poids) recoupe ce que suggéraient les essais contre placebo : plateaux moyens autour de 15 % pour le sémaglutide 2,4 mg dans STEP 1, autour de 21 % pour le tirzépatide 15 mg dans SURMOUNT-1.
Point d'interprétation important : ces moyennes masquent une variabilité interindividuelle considérable, certains participants répondant peu à l'une ou l'autre molécule. Les publications rapportent des distributions, pas des garanties individuelles.
Tolérance : des profils voisins, dominés par le tractus digestif
Dans tous les programmes, les effets indésirables les plus fréquents sont gastro-intestinaux : nausées, diarrhées, vomissements, constipation, surtout pendant l'escalade de dose et le plus souvent qualifiés de légers à modérés. Dans STEP 1, 74,2 % des participants sous sémaglutide ont rapporté au moins un trouble digestif ; dans SURMOUNT-1, les nausées touchaient jusqu'à un tiers des participants aux doses hautes.
Dans SURMOUNT-5, les profils étaient globalement comparables entre les deux bras. Les arrêts de traitement pour événements gastro-intestinaux y ont été rapportés chez 2,7 % des participants sous tirzépatide contre 5,6 % sous sémaglutide — un chiffre qui ne confirme pas l'idée d'une tolérance digestive dégradée à mesure que l'efficacité augmente.
Les essais rapportent aussi des événements moins fréquents surveillés dans toute la classe : lithiases biliaires, pancréatites (rares), réactions au site d'injection. Ces données proviennent de populations sélectionnées et suivies médicalement, condition qui ne se transpose à aucun contexte d'usage hors essai.
Le cœur en juge de paix : SELECT et SURPASS-CVOT
SELECT, publié fin 2023, reste l'essai cardiovasculaire de référence du sémaglutide 2,4 mg : 17 604 adultes en surpoids ou obésité avec maladie cardiovasculaire établie mais sans diabète, suivis en moyenne 39,8 mois. Résultat : réduction de 20 % du critère composite décès cardiovasculaire, infarctus ou AVC (hazard ratio 0,80 ; IC à 95 % : 0,72-0,90 ; 6,5 % d'événements contre 8,0 %) — première démonstration qu'un traitement pharmacologique de l'obésité réduit les événements cardiovasculaires.
SURPASS-CVOT, présenté à l'EASD puis publié dans le New England Journal of Medicine en décembre 2025, a évalué le tirzépatide chez 13 299 diabétiques de type 2 avec maladie athéroscléreuse, suivis environ quatre ans. Particularité : le comparateur n'était pas un placebo mais le dulaglutide, agoniste GLP-1 au bénéfice cardiovasculaire déjà démontré. Critère principal : 12,2 % d'événements contre 13,1 %, non-infériorité atteinte (p = 0,003), supériorité manquée (p = 0,09) ; le tirzépatide surpassait nettement son comparateur sur le poids (−11,6 % contre −4,5 %) et l'HbA1c (−1,66 contre −0,88 point).
Méthodologiquement, les deux essais ne sont pas superposables : battre un placebo et égaler un comparateur actif efficace sont deux démonstrations différentes. À ce jour, seul le sémaglutide dispose d'une supériorité cardiovasculaire formelle contre placebo dans l'obésité sans diabète ; le tirzépatide dispose d'une non-infériorité robuste face à un GLP-1 actif chez des diabétiques à haut risque.
Au-delà du duel : la génération suivante se profile
Ce duel n'est qu'une étape d'une trajectoire plus large : l'empilement de signaux hormonaux complémentaires. Le rétatrutide, triple agoniste GIP/GLP-1/glucagon, a rapporté en phase 2 une perte de poids moyenne de 24,2 % en 48 semaines, sans plateau apparent en fin d'essai ; son programme de phase 3 (TRIUMPH) est en cours.
D'autres approches combinent ou reformulent : le CagriSema (cagrilintide, analogue d'amyline, associé au sémaglutide) a rapporté environ 22,7 % de perte de poids en 68 semaines dans REDEFINE-1, tandis que l'orforglipron, agoniste GLP-1 non peptidique oral, a atteint environ 12 % dans ATTAIN-1 — moins que les injectables, mais avec un comprimé quotidien sans contrainte alimentaire.
Ces molécules font l'objet d'articles dédiés ; retenons ici que la comparaison de 2026 entre mono- et double agoniste sera probablement relue, dans quelques années, comme l'instantané d'un champ en mouvement rapide.
Les limites des comparaisons entre essais
Hors SURMOUNT-5 et SURPASS-2, toutes les comparaisons entre les deux molécules sont indirectes, donc fragiles. Populations (poids initial, ancienneté du diabète, comorbidités), durées (40 à 72 semaines), doses comparées, co-interventions sur le mode de vie et méthodes statistiques de gestion des arrêts de traitement diffèrent d'un essai à l'autre — de quoi déplacer les chiffres de plusieurs points.
Les essais cardiovasculaires illustrent le piège : comparer le hazard ratio de SELECT (contre placebo, sans diabète) à celui de SURPASS-CVOT (contre dulaglutide, avec diabète) n'a guère de sens. De même, le comparateur sémaglutide 1 mg de SURPASS-2 ne correspond pas à la dose de 2 mg approuvée depuis dans le diabète.
Enfin, presque tous ces essais sont financés par les fabricants — pratique standard, mais qui justifie l'attention portée aux protocoles pré-enregistrés, aux comités indépendants d'adjudication des événements et à la réplication des résultats.
Statut réglementaire France/UE et frontière avec les peptides de recherche
Les deux molécules sont des médicaments autorisés dans l'Union européenne. Le sémaglutide dispose d'AMM sous les noms Ozempic (diabète de type 2, 2018), Rybelsus (forme orale) et Wegovy (gestion du poids, 2022) ; le tirzépatide est autorisé sous le nom Mounjaro (2022, indication étendue à la gestion du poids en 2023). En France, Wegovy et Mounjaro sont commercialisés depuis fin 2024 et, depuis le 15 juin 2026, remboursés à 65 % dans l'obésité sévère sous conditions strictes (échec documenté d'une prise en charge nutritionnelle, IMC d'au moins 40 ou 35 avec comorbidité, primo-prescription en structure spécialisée), selon les arrêtés du Journal officiel du 28 mai 2026.
Cette réalité réglementaire trace une frontière nette avec les peptides dits « Research Use Only » : les composés vendus pour la recherche in vitro ne sont pas des médicaments, ne bénéficient d'aucune AMM ni d'aucun contrôle pharmaceutique au sens du médicament, et ne sont pas destinés à l'administration humaine ou vétérinaire. Les chiffres rapportés ici proviennent exclusivement de médicaments approuvés, administrés dans des essais encadrés, et ne sont transposables à aucun autre produit.
En résumé : les essais publiés jusqu'en août 2026 donnent au tirzépatide l'avantage sur la perte de poids et l'HbA1c, y compris en face-à-face direct, et au sémaglutide la démonstration cardiovasculaire la plus complète contre placebo. La suite — analyses secondaires de SURPASS-CVOT, triples agonistes — sera documentée ici, essais publiés à l'appui.
Sources
- Aronne LJ et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-5). N Engl J Med, 2025
- Nicholls SJ et al. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes (SURPASS-CVOT). N Engl J Med, 2025
- Wilding JPH et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). N Engl J Med, 2021
- Frías JP et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes (SURPASS-2). N Engl J Med, 2021
- Jastreboff AM et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). N Engl J Med, 2022
- Lincoff AM et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes (SELECT). N Engl J Med, 2023
- Caducee.net — Wegovy et Mounjaro remboursés : un tournant sous conditions pour l'obésité sévère (mai 2026)
- Eli Lilly — Orforglipron demonstrated meaningful weight loss in complete ATTAIN-1 results published in NEJM (2025)